Индуцированный пучком протонов радиосенсибилизирующий эффект наночастиц Ce_0.8Gd_0.2O_2-x в отношении клеток меланомы in vitro

Протонно-лучевая терапия все чаще используется для лечения меланомы. Между тем, протонно-лучевая терапия имеет ряд недостатков, которые можно уменьшить или полностью устранить с помощью современных инновационных подходов, включая использование нанорадиосенсибилизаторов. Здесь мы показали возможность использования редокс-активных наночастиц Ce_0,8Gd_0,2O_2-x, стабилизированных декстраном (Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ) в качестве радиосенсибилизатора для стимулирования гибели клеток меланомы мыши при облучении пучком протонов in vitro. Было показано, что Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ не снижают жизнеспособность и выживаемость как нормальных мышиных фибробластов NCTC L929, так и клеток мышиной меланомы B16/F10 в широком диапазоне концентраций. Однако Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ значительно снижают мембранный потенциал митохондрий этих клеток. Кроме того, было показано, что Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ способны эффективно снижать клоногенную активность клеток меланомы B16/F10 при облучении пучком протонов. Между тем, облучение протонным пучком значительно снижало клоногенную активность и ММР клеток меланомы. Следовательно, Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ действуют как радиосенсибилизатор в клетках меланомы мыши B16/F10 при облучении пучком протонов. Мы предполагаем, что такой радиосенсибилизирующий эффект Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ обусловлен гипополяризацией мембран митохондрий. Таким образом, использование Ce_0,8Gd_0,2O_2-x НЧ в сочетании с облучением пучком протонов является перспективным подходом для эффективного лечения меланомы.

1. Ringborg U., Bergqvist D., Brorsson B., Cavallin-stahl E., Ceberg J., Einhorn N., Fr ˙ odin J., J ¨ arhult J., Lamnevik G., Lindholm C., Littbrand B., ¨ Norlund A., Nylen U., Ros ´ en M., Svensson H., M ´ oller T. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU) Systematic ¨ Overview of Radiotherapy for Cancer Including a Prospective Survey of Radiotherapy Practice in Sweden 2001–Summary and Conclusions. Acta Oncol. 2003.

2. Baskar R., Lee K.A., Yeo R., Yeoh K.-W. Cancer and Radiation Therapy: Current Advances and Future Directions. Int. J. Med. Sci., 2012, 9, P. 193–199.

3. Yalamarty S.S.K., Filipczak N., Li X., Subhan M.A., Parveen F., Ataide J.A., Rajmalani B.A., Torchilin V.P. Mechanisms of Resistance and Current Treatment Options for Glioblastoma Multiforme (GBM). Cancers, 2023, 15, P. 2116.

4. Gregucci F., Beal K., Knisely J.P.S., Pagnini P., Fiorentino A., Bonzano E., Vanpouille-Box C.I., Cisse B., Pannullo S.C., Stieg P.E., et al. Biological Insights and Radiation–Immuno–Oncology Developments in Primary and Secondary Brain Tumors. Cancers, 2024, 16, P. 2047.

5. Mohan R. A Review of Proton Therapy – Current Status and Future Directions. Precis. Radiat. Oncol., 2022, 6, P. 164–176.

6. Chen, Z.; Dominello, M.M.; Joiner, M.C.; Burmeister, J.W. Proton versus Photon Radiation Therapy: A Clinical Review. Front. Oncol. 2023, 13.

7. Wang, H.; Mu, X.; He, H.; Zhang, X.-D. Cancer Radiosensitizers. Trends Pharmacol. Sci. 2018, 39, P. 24–48.

8. Gong, L.; Zhang, Y.; Liu, C.; Zhang, M.; Han, S.; Application of Radiosensitizers in Cancer Radiotherapy. Int J Nanomedicine. 2021, 16, P. 1083–1102. Erratum in: Int J Nanomedicine., 2021, 16, P. 8139–8140.

9. Varzandeh M., Sabouri L., Mansouri V., Gharibshahian M., Beheshtizadeh N., Hamblin M.R., Rezaei N. Application of Nano-Radiosensitizers in Combination Cancer Therapy. Bioeng. Transl. Med. 2023, 8, P. e10498.

10. Laurent S., Mahmoudi M. Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles: Promises for Diagnosis and Treatment of Cancer. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet., 2011, 2, P. 367–390.

11. Zavestovskaya I.N., Filimonova M.V., Popov A.L., Zelepukin I.V., Shemyakov A.E., Tikhonowski G.V., Savinov M., Filimonov A.S., Shitova A.A., Soldatova O.V., et al. Bismuth Nanoparticles-Enhanced Proton Therapy: Concept and Biological Assessment. Mater. Today Nano, 2024, 27, P. 100508.

12. Newhauser W.D., Zhang R. The Physics of Proton Therapy. Phys. Med. Biol., 2015, 60, P. R155.

13. Gerken L.R.H., Gogos A., Starsich F.H.L., David H., Gerdes M.E., Schiefer H., Psoroulas S., Meer D., Plasswilm L., Weber D.C., et al. Catalytic Activity Imperative for Nanoparticle Dose Enhancement in Photon and Proton Therapy. Nat. Commun., 2022, 13, P. 3248.

14. Wei H., Wang E. Nanomaterials with Enzyme-like Characteristics (Nanozymes): Next-Generation Artificial Enzymes. Chem. Soc. Rev., 2013, 42, P. 6060–6093.

15. Wu J., Wang X., Wang Q., Lou Z., Li S., Zhu Y., Qin L., Wei H. Nanomaterials with Enzyme-like Characteristics (Nanozymes): Next-Generation Artificial Enzymes (II). Chem. Soc. Rev., 2019, 48, P. 1004–1076.

16. Popov A.L., Shcherbakov A.B., Zholobak N.M., Baranchikov A.E., Ivanov V.K. Cerium Dioxide Nanoparticles as Third-Generation Enzymes (Nanozymes). Nanosyst. Phys. Chem. Math., 2017, P. 760–781.

17. Lin W., Huang Y., Zhou X.-D., Ma Y. Toxicity of Cerium Oxide Nanoparticles in Human Lung Cancer Cells. Int. J. Toxicol., 2006, 25, P. 451–457.

18. De Marzi L., Monaco A., De Lapuente J., Ramos D., Borras M., Di Gioacchino M., Santucci S., Poma A. Cytotoxicity and Genotoxicity of Ceria Nanoparticles on Different Cell Lines in Vitro. Int. J. Mol. Sci., 2013, 14, P. 3065–3077.

19. Wason M.S., Colon J., Das S., Seal S., Turkson J., Zhao J., Baker C.H. Sensitization of Pancreatic Cancer Cells to Radiation by Cerium Oxide Nanoparticle-Induced ROS Production. Nanomedicine Nanotechnol. Biol. Med., 2013, 9, P. 558–569.

20. Kolmanovich D.D., Chukavin N.N., Savintseva I.V., Mysina E.A., Popova N.R., Baranchikov A.E., Sozarukova M.M., Ivanov V.K., Popov A.L. Hybrid Polyelectrolyte Capsules Loaded with Gadolinium-Doped Cerium Oxide Nanoparticles as a Biocompatible MRI Agent for Theranostic Applications. Polymers, 2023, 15, P. 3840